Ubiquitin (유비퀴틴)은 아미노산 76개로 이루어진 단백질이다. 이들은 분해하고자 하는 타겟 단백질에 붙게 되고, 이를 Proteasome (프로테아좀)이 인식하여 Degradation 된다. 이러한 단백질분해표지 기능 외에도 endocytosis, 세포신호전달 등에 관여한다고 알려져있다.
타겟 단백질이 분해되기위해 polyubiquitin이 형성되어야 한다. Polyubiquitin은 기질 (타겟 단백질)에 붙은 유비퀴틴에 존재하는 Lysine (라이신, K)에 다른 유비퀴틴의 Glycine (글라이신, G)이 연결된다. 이때, 어떤 라이신 잔기에 유비퀴틴이 붙느냐에 따라 역할이 달라진다. 48번째 K( K48)에 붙을 경우 단백질 분해가 일어나며, 63번째 K (K63)에 붙을 경우 endocytosis와 같은 세포신호전달이 일어난다. (K48= 단백질 분해, K63= 세포신호전달)
기질에 유비퀴틴이 붙을 때도 동일하게 기질의 라이신 잔기에 유비퀴틴의 글리신 잔기가 붙는다. (isopeptide bond)
유비퀴틴화 (Ubiquitination)은 '활성 / 접합 / 연결' 3단계에 과정을 통해 일어난다. 이때, 3가지 효소 (E1, E2, E3)가 필요하며, 이들은 각각 E1 - Ubiquitin activating enzyme / E2 - Ubiquitin conjugating enzyme / E3 - Ubiquitin ligase 이다. 이들 효소는 E1이 가장 적고, E3가 가장 많다.
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(1) 활성
E1 - Ubiquitin activating enzyme
유비퀴틴이 E1 효소에 결합되어 활성되는 단계이다. 이때, ATP가 필요하다. 이를 통해 유비퀴틴은 E1에 결합하게 된다. E1+Ub → E1-Ub
(2) 접합
E2 - Ubiquitin conjugating enzyme
활성화 된 유비퀴틴과 유비퀴틴 활성화 효소에 E2 효소가 결합되는 단계다. 이로써 유비퀴틴은 E1에서 E2로 결합한다.
위 3단계 Cascade를 따라 기질에 유비퀴틴이 붙어 폴리유비퀴틴을 형성하게 됨으로써, 프로테아솜에 인식되어 Degradation이 이루어진다. 이러한 기질에 유비퀴틴을 연결하는 E3 ligase는 종류가 많으며, IκBα, β-catenin의 β-Trcp, HIF1α의 VHL, p53의 MDM2가 대표적이다. 이들 E3 ligase는 HECT domain을 갖고 있을 경우 ligase activity를 갖고 있으며, RING domain을 갖고 있을 경우 E2와 substrate를 연결해 주는 molecular scaffold로 기능한다.
이러한 일련의 과정을 Ubiquitin-Proteasome System (UPS)라 일컫는다.
+ 추가 내용
RING 도메인을 갖는 E3 효소들은 E2와 기질이 서로 가깝게 위치하도록 도와주는 역할을 한다. 즉, E2와 기질 두 물질이 E3와 결합을 하면, E2에 있는 유비퀴틴과 기질 사이에 충분히 가까운 거리가 형성되고 이때 화학적으로 E2에 있던 유비퀴틴이 기질로 이동을 하게 된다.
반면 HECT 도메인을 갖고 있는 E3 효소에 속하는 것들은, E2에서 유비퀴틴을 전달받은 후, 이것을 기질로 이동을 시키게 된다.
Ubiquitination 과정
Ubiquitin (유비퀴틴)은 아미노산 76개로 이루어진 단백질이다. 이들은 분해하고자 하는 타겟 단백질에 붙게 되고, 이를 Proteasome (프로테아좀)이 인식하여 Degradation 된다. 이러한 단백질분해표지 기능 외에도 endocytosis, 세포신호전달 등에 관여한다고 알려져있다.
타겟 단백질이 분해되기위해 polyubiquitin이 형성되어야 한다. Polyubiquitin은 기질 (타겟 단백질)에 붙은 유비퀴틴에 존재하는 Lysine (라이신, K)에 다른 유비퀴틴의 Glycine (글라이신, G)이 연결된다. 이때, 어떤 라이신 잔기에 유비퀴틴이 붙느냐에 따라 역할이 달라진다. 48번째 K( K48)에 붙을 경우 단백질 분해가 일어나며, 63번째 K (K63)에 붙을 경우 endocytosis와 같은 세포신호전달이 일어난다. (K48= 단백질 분해, K63= 세포신호전달)
기질에 유비퀴틴이 붙을 때도 동일하게 기질의 라이신 잔기에 유비퀴틴의 글리신 잔기가 붙는다. (isopeptide bond)
유비퀴틴화 (Ubiquitination)은 '활성 / 접합 / 연결' 3단계에 과정을 통해 일어난다. 이때, 3가지 효소 (E1, E2, E3)가 필요하며, 이들은 각각 E1 - Ubiquitin activating enzyme / E2 - Ubiquitin conjugating enzyme / E3 - Ubiquitin ligase 이다. 이들 효소는 E1이 가장 적고, E3가 가장 많다.
(1) 활성
E1 - Ubiquitin activating enzyme
유비퀴틴이 E1 효소에 결합되어 활성되는 단계이다. 이때, ATP가 필요하다. 이를 통해 유비퀴틴은 E1에 결합하게 된다. E1+Ub → E1-Ub
(2) 접합
E2 - Ubiquitin conjugating enzyme
활성화 된 유비퀴틴과 유비퀴틴 활성화 효소에 E2 효소가 결합되는 단계다. 이로써 유비퀴틴은 E1에서 E2로 결합한다.
E1-Ub +E2 → E2-Ub
(3) 연결
E3 - Ubiquitin ligase
E3 효소에 E2-Ub와 기질이 결합함으로써 E2-Ub의 Ub가 기질에 결합하는 단계다. 이로써 유비퀴틴은 E2에서 기질에 결합한다. 이때, 기질의 라이신 잔기의 아미노그룹에 붙는다.
E2-Ub +E3 +S → S-Ub
위 3단계 Cascade를 따라 기질에 유비퀴틴이 붙어 폴리유비퀴틴을 형성하게 됨으로써, 프로테아솜에 인식되어 Degradation이 이루어진다. 이러한 기질에 유비퀴틴을 연결하는 E3 ligase는 종류가 많으며, IκBα, β-catenin의 β-Trcp, HIF1α의 VHL, p53의 MDM2가 대표적이다. 이들 E3 ligase는 HECT domain을 갖고 있을 경우 ligase activity를 갖고 있으며, RING domain을 갖고 있을 경우 E2와 substrate를 연결해 주는 molecular scaffold로 기능한다.
이러한 일련의 과정을 Ubiquitin-Proteasome System (UPS)라 일컫는다.
+ 추가 내용
RING 도메인을 갖는 E3 효소들은 E2와 기질이 서로 가깝게 위치하도록 도와주는 역할을 한다. 즉, E2와 기질 두 물질이 E3와 결합을 하면, E2에 있는 유비퀴틴과 기질 사이에 충분히 가까운 거리가 형성되고 이때 화학적으로 E2에 있던 유비퀴틴이 기질로 이동을 하게 된다.
반면 HECT 도메인을 갖고 있는 E3 효소에 속하는 것들은, E2에서 유비퀴틴을 전달받은 후, 이것을 기질로 이동을 시키게 된다.